Bezpieczeństwo cefuroksymu w operacji zaćmy – nowe spojrzenie

Czy bezpieczne jest stosowanie cefuroksymu przy operacji zaćmy?

Intrakameralne podanie cefuroksymu w standardowej dawce 1,0 mg w 0,1 ml roztworu stało się rutynową praktyką w Europie w profilaktyce pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej po operacji zaćmy. Wieloośrodkowe badanie Europejskiego Towarzystwa Chirurgii Zaćmy i Chirurgii Refrakcyjnej (ESCRS) wykazało, że intrakameralne podanie cefuroksymu znacząco zmniejsza częstość występowania pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej. Jednak skuteczność tej procedury pozostaje przedmiotem debaty, a jej stosowanie w USA nadal nie jest oficjalnie zatwierdzone.

Toksyczność siatkówkowa cefuroksymu manifestuje się głównie jako rozległe surowicze odwarstwienie plamki. Stan ten można odróżnić od pseudofakijnego torbielowatego obrzęku plamki (zespół Irvine-Gassa) na podstawie czasu wystąpienia objawów i cech obrazowych. Płyn zazwyczaj ustępuje samoistnie w ciągu 1-2 tygodni, co prowadzi do pozornie łagodnego rokowania. Jednakże w literaturze opisano przypadki z niekorzystnymi wynikami dotyczącymi ostrości wzroku.

Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających charakterystykę tego stanu przy użyciu technik innych niż optyczna koherentna tomografia (OCT) i angiografia fluoresceinowa podczas ostrej fazy toksyczności lub po niej, w oczach z naruszoną barierą wewnątrzgałkową. Celem przedstawionego badania było dostarczenie nowych informacji na temat zespołu toksycznego oka po intrakameralnym podaniu cefuroksymu (ICOTS) po operacji zaćmy przy użyciu ultraszerokokątnej angiografii OCT (UWF-OCTA) w połączeniu z elektrofizjologią siatkówki i perymetrią. Monitorowano i dokumentowano zarówno ostre, jak i przewlekłe zmiany funkcjonalne i strukturalne.

Biorąc pod uwagę znane efekty toksyczności cefuroksymu i ich potencjalne nasilenie w oczach z naruszoną barierą wewnątrzgałkową, która może ułatwiać przenikanie leku z komory przedniej do siatkówki, postawiono hipotezę, że pacjenci z historią witrektomii przez pars plana (PPV) lub witrektomii przedniej będą wykazywać przedłużone zmiany strukturalne i funkcjonalne siatkówki po intrakameralnym wstrzyknięciu cefuroksymu.

Jak prezentuje się toksyczność siatkówkowa cefuroksymu w praktyce klinicznej?

W badaniu przedstawiono retrospektywną serię przypadków obejmującą czterech pacjentów bez współistniejących chorób ogólnoustrojowych, u których wystąpiły surowicze odwarstwienia siatkówki z powodu toksyczności intrakameralnego cefuroksymu (podawanego w standardowej dawce 1,0 mg/0,1 ml roztworu), które pojawiły się dzień po operacji zaćmy. Wszyscy pacjenci mieli naruszoną architekturę ciała szklistego, stanowiącą naturalną barierę dyfuzji wewnątrzgałkowej między komorą przednią a siatkówką. Pacjenci przeszli pełną ocenę okulistyczną, w tym ocenę najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA), standardową perymetrię automatyczną 30-2, wieloogniskową elektroretinografię (ERG), ultrasonografię, spektralną OCT oraz ultraszerokokątną (UWF) OCTA.

Badania funkcjonalne i strukturalne przeprowadzono podczas wizyty przedoperacyjnej (T0) oraz 1 dzień (T1), 1 tydzień (T2), 1 miesiąc (T3), 6 miesięcy (T4) i 1 rok (T5) po operacji zaćmy. Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską z 1964 r. i jej późniejszymi zmianami, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę.

W pierwszym przypadku 65-letnia kobieta po przebytej PPV z peelingiem błony granicznej wewnętrznej (ILM) z powodu błony nasiatkówkowej, przeszła niepowikłaną operację zaćmy oka prawego. Przedoperacyjna ostrość wzroku wynosiła 20/50. OCT nie wykazało płynu w siatkówce, a OCTA wykazała prawidłowe unaczynienie siatkówki. Dzień po operacji zaćmy pacjentka zgłosiła pogorszenie widzenia pomimo prawidłowego badania przedniego odcinka. BCVA wynosiła 20/100, a perymetria wykazała znaczne zmniejszenie wrażliwości na światło w centralnych 30 stopniach. UWF-OCT ujawniło duże surowicze odwarstwienia siatkówki na biegunie tylnym i w średniej części obwodu siatkówki, zgodne z ostrą toksycznością cefuroksymu. Wykryto również hiperrefleksyjne ogniska w SS-OCT w komorze ciała szklistego, niewidoczne w USG. OCTA wykazała zwiększoną gęstość naczyń powierzchownych (SVD) obejmującą biegun tylny i średnią część obwodu siatkówki. Wieloogniskowe ERG wykazało zmniejszenie amplitudy odpowiedzi w dotkniętym oku.

Pacjentkę uspokojono co do prawdopodobnie tymczasowego charakteru obrzęku i zaplanowano wizyty kontrolne.

Po tygodniu (T2) odwarstwienia surowicze ustąpiły samoistnie, a BCVA osiągnęła 20/20 i pozostała stabilna do T5. OCTA ujawniła zmniejszenie gęstości naczyń powierzchownych (SVD) w porównaniu z T0, które zostało tylko częściowo przywrócone w T3 i T4, ale nie powróciło do wartości T0. Po roku (T5) SVD wykazało dalszy spadek, ale zaobserwowano również zmniejszenie grubości siatkówki wewnętrznej. Perymetria wykazała stałą poprawę wrażliwości dołka i głównego odchylenia, ale pozostała poniżej limitów normatywnych. Wieloogniskowe ERG wykazało zmniejszenie amplitudy odpowiedzi w T2 w porównaniu z okiem przeciwnym, które wykazywało prawie normalne amplitudy odpowiedzi. Po miesiącu (T3) amplituda wieloogniskowego ERG dotkniętego oka powróciła do normalnego poziomu i pozostała stabilna do T5.

W drugim przypadku 51-letni mężczyzna po przebytej PPV z powodu odwarstwienia siatkówki rhegmatogennego niezajmującego plamki, przeszedł niepowikłaną operację zaćmy oka prawego. Przedoperacyjna BCVA wynosiła 20/32, a OCT nie wykazało płynu w siatkówce. Dzień po operacji zaćmy badanie przedniego odcinka było prawidłowe, ale pacjent zgłosił pogorszenie widzenia, a BCVA wynosiła 20/70. UWF-OCT wykazało ostrą toksyczność cefuroksymu z dużymi surowiczymi odwarstwieniami siatkówki na biegunie tylnym i średniej części obwodu siatkówki. Wykryto również hiperrefleksyjne ogniska SS-OCT w komorze ciała szklistego, niewidoczne w ultrasonografii. UWF-OCTA ujawniło znaczący wzrost SVD w porównaniu z okiem przeciwnym.

W T2 OCT wykazało brak płynu w siatkówce, ale uwidoczniono ogniskowy defekt strefy elipsoidalnej, nieobecny w T0. BCVA wynosiła 20/20, ale pacjent zgłaszał metamorfopsję. Stan ten utrzymywał się do ostatniej wizyty kontrolnej w T3. OCTA wykazało stopniowy spadek SVD w T2 i T3 w porównaniu z T1.

W trzecim przypadku 64-letnia kobieta po przebytej PPV z peelingiem ILM z powodu lamellarnego otworu plamki, przeszła niepowikłaną operację zaćmy oka prawego. Przedoperacyjna BCVA wynosiła 20/40, a OCT nie wykazało płynu w siatkówce. Dzień po operacji zaćmy BCVA wynosiła 20/100, a badanie przedniego odcinka było w normie. Perymetria wykazała znaczne zmniejszenie wrażliwości na światło w centralnych 30 stopniach. OCT wykazało duże surowicze odwarstwienia siatkówki zgodne z ostrą toksycznością cefuroksymu.

W T2 OCT nie wykazało płynu w siatkówce, a BCVA wynosiła 20/25. Wrażliwość dołka i plamki w perymetriii stale się poprawiała w porównaniu z T1, ale pozostała poniżej wartości normatywnych do ostatniej wizyty kontrolnej w T3.

W czwartym przypadku 79-letnia kobieta bez istotnych chorób ogólnoustrojowych lub ocznych przeszła operację zaćmy lewego oka powikłaną pęknięciem tylnej torebki i witrektomią przednią. Przedoperacyjna BCVA wynosiła 20/32, a OCT było w granicach normy. Dzień po operacji zaćmy pacjentka zgłosiła pogorszenie widzenia pomimo prawidłowego badania przedniego odcinka. BCVA wynosiła 20/100, a perymetria wykazała znaczne zmniejszenie różnicowej wrażliwości na światło w centralnych 30 stopniach. OCT wykazało duże surowicze odwarstwienia siatkówki zgodne z ostrą toksycznością cefuroksymu.

W T2 OCT nie wykazało płynu w siatkówce, ale uwidoczniło częściowy zanik zewnętrznej siatkówki obejmujący strefę elipsoidalną dołka, który nie był obecny w T0. BCVA wynosiła 20/25. Różnicowa wrażliwość na światło poprawiła się w porównaniu z T1, ale pozostała poniżej wartości normatywnych. Stan ten utrzymywał się do ostatniej wizyty kontrolnej w T3.

Jak dostosować praktykę kliniczną w świetle nowych obserwacji?

Toksyczność siatkówkowa cefuroksymu to stan opisywany w literaturze po wstrzyknięciu intrakameralnym błędnych wysokich dawek lub dawek standardowych. Zakładamy, że stan ten jest prawdopodobnie niedoszacowany, ponieważ badanie OCT nie jest rutynowo wykonywane w tygodniu po operacji, kiedy można wykryć surowicze odwarstwienia siatkówki.

Według naszej wiedzy, badania oceniające bezpieczeństwo intrakameralnego wstrzyknięcia cefuroksymu po operacji zaćmy, z lub bez okołooperacyjnego pęknięcia torebki, badały częstość występowania obrzęku plamki dopiero po co najmniej 2 tygodniach po operacji, kiedy faza obrzękowa ICOTS już się zakończyła. Potencjalnym wyjaśnieniem może być mylenie tego stanu z obrzękiem plamki pseudofakijnym, który jest zwykle chorobą zapalną, a nie toksyczną.

W 2018 roku Royal College of Ophthalmology wydało alert bezpieczeństwa dotyczący intrakameralnego cefuroksymu, w którym zalecano unikanie tego leku, którego charakterystyka produktu leczniczego wyraźnie ostrzega przed jego stosowaniem wewnątrzgałkowym. Ponadto niedawne badanie farmakovigilance podkreśliło potrzebę zachowania ostrożności w odniesieniu do toksyczności ocznej, gdy cefuroksym jest podawany wewnątrzgałkowo.

Badanie UWF-OCT ujawniło, że zarówno biegun tylny, jak i średnia obwodowa część siatkówki były dotknięte (Ryc. 1). Podczas ostrej fazy wykryliśmy również hiperrefleksyjne ogniska SS-OCT w komorze ciała szklistego, które nie były widoczne w USG (Ryc. 2). Ogniska te częściowo utrzymywały się do roku po operacji. U dwóch pacjentów, ustąpienie surowiczego odwarstwienia siatkówki plamki doprowadziło do widocznych strukturalnych uszkodzeń OCT zewnętrznej siatkówki, które prawdopodobnie są trwałe (Ryc. 3). UWF-OCTA ujawniło wzrost SVD w biegunie tylnym i średniej części obwodu podczas ostrej fazy, podczas gdy przy ustąpieniu płynu podsiatkówkowego SVD zmniejszyło się; zostało tylko częściowo przywrócone, ale nie powróciło do wartości przedoperacyjnych po 12 miesiącach. Głęboki kompleks naczyniowy, choriokapilary i krążenie naczyniówkowe nie wydawały się być uszkodzone. Zajęcie naczyniowe obejmowało nie tylko region plamki, ale także średnią część obwodu siatkówki (Ryc. 4). Wieloogniskowe ERG, po utracie obserwowanej w T1-T2, wykazały stopniową poprawę amplitudy odpowiedzi dołka w T3-T5 (Ryc. 5).

Nasze wyniki są zgodne z hipotezą, że intrakameralny cefuroksym w standardowej dawce może powodować toksyczność siatkówki w oczach z naruszoną barierą wewnątrzgałkową. Zaobserwowane surowicze odwarstwienia siatkówki i utrzymujące się zmiany funkcjonalne potwierdzają hipotezę, że cefuroksym może przenikać do tylnego odcinka w takich przypadkach, prowadząc do przejściowych, ale potencjalnie nieodwracalnych zmian w siatkówce. Wyniki strukturalne, naczyniowe i elektrofizjologiczne sugerują ponadto, że lek wpływa na strukturę i funkcję siatkówki poza ostrą fazą.

Wykazano, że wewnątrzgałkowy cefuroksym wywołuje toksyczne uszkodzenie wewnętrznej siatkówki i komórek naczyniowych oraz prowokuje odpowiedź zapalną w komórkach śródbłonka. Badanie retrospektywne wykazało, że ponad dwie trzecie oczu po witrektomii otrzymujących roztwór perfuzyjny BSS zawierający sól sodową cefuroksymu (1 mg/ml) rozwinęło obrzęk plamki.

Trzech naszych pacjentów przeszło wcześniej PPV, a jeden doświadczył śródoperacyjnego pęknięcia tylnej torebki wymagającego witrektomii przedniej. Procedury te można uznać za potencjalne czynniki ryzyka. PPV lub witrektomia przednia mogą zwiększać ryzyko ICOTS poprzez naruszenie architektury ciała szklistego i ułatwienie przenikania leku z komory przedniej do siatkówki. Co istotne, najcięższe udokumentowane przypadki w literaturze, przyczyniające się do złego rokowania co do ostrości wzroku, były związane z pęknięciem tylnej torebki i witrektomią przednią, co jest zgodne z naszą hipotezą.

Sugerujemy ocenę, czy należy zweryfikować formularz świadomej zgody, aby poinformować pacjentów o możliwych ryzykach ICOTS podczas podawania tej profilaktyki antybiotykowej, szczególnie jeśli występuje znany czynnik ryzyka. Nasze odkrycia potwierdzają wartość wykonywania badania OCT dzień po operacji, jeśli istnieje rozbieżność między wyglądem oftalmoskopowym przedniego odcinka oka (przejrzyste media oczne) a BCVA pacjenta. UWF-OCTA może być przydatne do oceny zajęcia naczyń siatkówki w stanie, który powoduje wysiękowe odwarstwienia siatkówki zarówno w plamce, jak i w siatkówce obwodowej. Wieloogniskowe ERG może również przyczynić się do oceny funkcjonalnej ostrej toksyczności siatkówkowej cefuroksymu.

Ograniczenia niniejszego badania obejmują jego retrospektywny charakter, małą wielkość próby, brak grupy kontrolnej i stosunkowo krótki okres obserwacji. Przyszłe długoterminowe prospektywne badania kliniczno-kontrolne z większymi populacjami będą niezbędne do ustalenia, czy toksyczność cefuroksymu może prowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń strukturalnych i funkcjonalnych.

Badanie to dostarcza nowych informacji dotyczących toksyczności siatkówki po intrakameralnym wstrzyknięciu cefuroksymu w standardowej dawce podczas operacji zaćmy. Toksyczność leku może powodować utrzymujące się zmiany w siatkówce nawet po ustąpieniu surowiczych odwarstwień siatkówki, z funkcjonalnymi i strukturalnymi zmianami, które mogą utrzymywać się przez co najmniej rok po operacji. Oczy, które przeszły PPV lub witrektomię przednią, mogą być bardziej narażone na rozwój ICOTS. Okuliści powinni być świadomi tego potencjalnego ryzyka i rozważyć poinformowanie pacjentów o możliwości wystąpienia ICOTS w tych sytuacjach.

Podsumowanie

Intrakameralne podanie cefuroksymu w dawce 1,0 mg/0,1 ml podczas operacji zaćmy jest powszechną praktyką w Europie, skutecznie zapobiegającą pooperacyjnemu zapaleniu wnętrza gałki ocznej. Jednak badania wykazały, że u pacjentów z naruszoną barierą wewnątrzgałkową, szczególnie po witrektomii przez pars plana lub witrektomii przedniej, może wystąpić zespół toksyczny oka. Objawia się on głównie jako rozległe surowicze odwarstwienie plamki, które choć zazwyczaj ustępuje samoistnie w ciągu 1-2 tygodni, może prowadzić do długotrwałych zmian strukturalnych i funkcjonalnych w siatkówce. Badania z wykorzystaniem nowoczesnych technik obrazowania wykazały, że toksyczność może wpływać nie tylko na region plamki, ale także na średnią część obwodu siatkówki. Zmiany te mogą utrzymywać się nawet rok po operacji, wpływając na ostrość wzroku i komfort pacjenta. W świetle tych odkryć zaleca się szczególną ostrożność przy stosowaniu cefuroksymu u pacjentów z grupy ryzyka oraz rozważenie modyfikacji formularza świadomej zgody, aby uwzględnić potencjalne ryzyko toksyczności siatkówkowej.