Cefuroksym axetil: nowe dane o optymalnym dawkowaniu wobec oporności

Czy cefuroksym axetil to odpowiedź na rosnące oporności?

Cefuroksym axetil, prolek cefuroksymu, jest powszechnie stosowanym antybiotykiem w leczeniu różnorodnych infekcji bakteryjnych. Jednak wraz z ewolucją oporności drobnoustrojów na przestrzeni czasu i w różnych regionach geograficznych, kluczowe staje się zrozumienie, jak różne dawki i formy leku wpływają na jego skuteczność. Najnowsze badanie wykorzystujące modelowanie farmakokinetyczne i symulacje kliniczne dostarcza cennych informacji na temat optymalnego stosowania tego antybiotyku.

Cefuroksym to cefalosporyna drugiej generacji o zwiększonej aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych, jednocześnie wykazująca doskonałą aktywność przeciwko paciorkowcom Gram-dodatnim. Znalazł szerokie zastosowanie w leczeniu zakażeń układu oddechowego, pokarmowego, moczowego, mięśniowo-szkieletowego oraz skóry i tkanek miękkich, co potwierdza jego obecność na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia.

Jak działa lek i jakie wyzwania stawia oporność?

Cefuroksym axetil jest wchłaniany z przewodu pokarmowego i hydrolizowany przez niespecyficzne esterazy do aktywnej formy – cefuroksymu. Mechanizm działania bakteriobójczego polega na przyłączaniu się do białek wiążących penicylinę, co hamuje syntezę ściany komórkowej bakterii. Lek dostępny jest zarówno w formie tabletek, jak i zawiesiny, przy czym ta druga forma wykazuje o około 17% niższą ekspozycję systemową w porównaniu z tabletkami, prawdopodobnie ze względu na zmniejszoną biodostępność. Jednak przy podobnych poziomach dawek, wolniejsza szybkość wchłaniania zawiesiny skutkuje dłuższym ogólnym czasem wchłaniania, z nieco niższymi stężeniami szczytowymi, ale podobnym czasem powyżej minimalnych stężeń hamujących (T > MIC) w porównaniu z tabletkami.

Autorzy badania podkreślają, że podatność patogenów na antybiotyki różni się w zależności od regionu i może ewoluować w czasie ze względu na różne praktyki przepisywania i przestrzegania zaleceń. Jak pokazują dane z badania SOAR (Survey of Antimicrobial Resistance), śledzącego podatność patogenów takich jak Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae, występują znaczące różnice w dystrybucji MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla cefuroksymu w różnych krajach i okresach.

Czy modelowanie farmakokinetyczne poprawia dobór dawek?

Badanie miało na celu odpowiedzenie na dwa kluczowe pytania kliniczne: czy zamiana z zawiesiny na tabletkę (lub odwrotnie) ma istotny klinicznie wpływ na ekspozycję terapeutyczną u pacjentów o masie ciała 20-40 kg, oraz czy obecnie zalecane dawki pediatryczne i dla dorosłych wystarczająco pokrywają poziomy podatności (MIC) kluczowych patogenów związanych z aktualnymi wskazaniami dla cefuroksymu axetilu.

W celu przeprowadzenia analizy, badacze opracowali modele farmakokinetyczne na podstawie danych z czterech publikacji, obejmujących łącznie 139 osób w wieku od 3 miesięcy do 57 lat i o masie ciała od 5 do 94 kg. Dane te obejmowały 179 próbek osocza i surowicy oraz 49 próbek moczu. Na podstawie tych modeli przeprowadzono symulacje kliniczne dla różnych scenariuszy dawkowania, formułacji i grup wagowych pacjentów.

Modelowanie farmakokinetyczne było zgodne ze standardowymi metodami analizy kompartmentowej, uwzględniając także wydalanie leku z moczem. Dodatkowo, modelowano zależną od czasu stałą wchłaniania, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami. Ze względu na ograniczenia wynikające z wykorzystania danych sumarycznych, masa ciała i wiek opierały się na średnich wartościach raportowanych w odpowiednich źródłach literatury lub były imputowane w razie potrzeby. Ograniczenie to wymagało również skalowania alometrycznego a priori, aby zapewnić odpowiednie dostosowanie do masy ciała.

Jakie dawki zapewniają optymalną terapię?

Wyniki wykazały, że u pacjentów pediatrycznych o masie ciała 20-40 kg, zarówno tabletki jak i zawiesina podawane w niższej dawce (10 mg/kg) zapewniają odpowiednie pokrycie przeciwbakteryjne (prawdopodobieństwo osiągnięcia celu terapeutycznego, PTA ≥ 90%) dla MIC ≤ 0,25 mg/L. Tabletki osiągają pokrycie dla MIC ≤ 0,5 mg/L u pacjentów o masie ciała 20 i 30 kg, podczas gdy zawiesina zapewnia pokrycie dla infekcji o MIC ≤ 1,0 mg/L. Przy wyższej dawce (15 mg/kg), zawiesina zapewnia pokrycie nawet do MIC 2,0 mg/L, a tabletki do MIC ≤ 0,5 mg/L.

“Pomimo różnic w PTA między zawiesiną a tabletkami, obie formulacje oferują odpowiednie pokrycie przeciwbakteryjne dla patogenów o MIC ≤ 0,5 mg/L” – podkreślają autorzy badania.

W przypadku dorosłych i starszych dzieci, niższe dawki cefuroksymu axetilu (10 mg/kg dwa razy dziennie u pacjentów ≤ 40 kg i 250 mg dwa razy dziennie u pacjentów > 40 kg) okazały się odpowiednie dla leczenia infekcji wywołanych przez patogeny o MIC ≤ 0,25 mg/L. Ta niższa dawka jest typowo stosowana w łatwych do leczenia infekcjach, gdzie MIC ma tendencję do utrzymywania się znacznie poniżej tego progu, jak w przypadku Streptococcus pyogenes (paciorkowce β-hemolizujące grupy A) ze średnimi wartościami MIC₉₀ ≤ 0,25 mg/L.

Z kolei wyższe dawki cefuroksymu (15 mg/kg dwa razy dziennie u pacjentów ≤ 40 kg i 500 mg dwa razy dziennie u pacjentów > 40 kg) są odpowiednie dla leczenia infekcji wywołanych przez patogeny o MIC ≤ 0,5 mg/L. Wyniki pokazały, że odpowiednia ekspozycja jest prawdopodobnie osiągana u pacjentów o masie ciała do 100 kg. Ponieważ dostępne dane do budowy modelu nie obejmowały osób otyłych, wyników tych nie można ekstrapolować na szerszy zakres masy ciała.

Czy cefuroksym w moczu gwarantuje skuteczność leczenia?

Szczególnie interesujące wyniki dotyczyły stężeń cefuroksymu w moczu, co jest kluczowe w leczeniu zakażeń dróg moczowych. Ponieważ cefuroksym jest niemal wyłącznie eliminowany przez nerki do moczu, modelowanie wykazało, że przy aktualnych dawkach stężenia cefuroksymu utrzymują się powyżej wymaganego progu 8 mg/L przez cały okres dawkowania. Jest to szczególnie istotne dla leczenia zakażeń wywołanych przez E. coli, gdzie MIC wynosi 8 mg/L.

W modelowaniu produkcji moczu u dzieci wykorzystano dane populacyjne dla różnych grup wiekowych, mianowicie 2 ml/kg/h dla niemowląt, 1,5 ml/kg/h dla małych dzieci, 1 ml/kg/h dla starszych dzieci i nastolatków oraz 0,06 l/h dla dorosłych. Symulacje wykazały, że stężenia cefuroksymu w moczu pozostają powyżej wymaganego progu 8 mg/L przez cały okres dawkowania po podaniu zawiesiny lub tabletek w dawkach 10 mg/kg dwa razy dziennie lub 250 mg dwa razy dziennie odpowiednio w odpowiednich grupach populacyjnych.

Czy wyniki badań kształtują praktyczne decyzje kliniczne?

Czy wyniki te mają praktyczne implikacje dla codziennej praktyki klinicznej? Badacze sugerują, że optymalizacja dawki powinna uwzględniać lokalne wzorce podatności. Na przykład, podczas gdy punkt odcięcia EUCAST dla S. pneumoniae wynosi ≤ 0,25 mg/L, CLSI podaje wartość ≤ 1,0 mg/L. Jak pokazano na przykładzie danych z Turcji i Wietnamu, podatność może znacznie różnić się między regionami i zmieniać w czasie, co wymaga od lekarza podjęcia świadomej decyzji o odpowiedniej dawce.

Badacze zauważają, że na podstawie MIC kluczowych patogenów dla każdego wskazania, schemat dawkowania może być zoptymalizowany dla niektórych wskazań. Na przykład, podczas gdy punkt odcięcia EUCAST dla S. pneumoniae, kluczowego patogenu dla ostrego zapalenia ucha środkowego i ostrego bakteryjnego zapalenia zatok, wynosi 0,25 mg/L, większość jego izolatów ma MIC > 0,25 mg/L. Zwiększenie dawki dla dorosłych z 250 do 500 mg dwa razy dziennie mogłoby poprawić PTA dla tych wskazań, aby uwzględnić te izolaty. Podobnie, dawka 500 mg dwa razy dziennie może być wymagana do pokrycia izolatów Staphylococcus aureus o wysokim MIC, zaangażowanych w niektóre infekcje skóry i tkanek miękkich.

W przypadku pacjentów pediatrycznych o masie ciała 20-40 kg, dawka 250 mg dwa razy dziennie w postaci tabletki powinna wystarczyć na ostre zapalenie migdałków lub gardła. Dla wszystkich innych wskazań może być konieczna wyższa dawka tabletki 500 mg dwa razy dziennie. W przypadku zawiesiny, dawka 10 mg/kg dwa razy dziennie ograniczona do 500 mg/dzień dla ostrego zapalenia migdałków i gardła, oraz 15 mg/kg dwa razy dziennie ograniczona do 1000 mg/dzień dla wszystkich innych wskazań, powinna zapewniać wystarczające pokrycie.

Czy badanie ma jakieś ograniczenia?

Warto jednak pamiętać, że jak podkreślają autorzy: “Nasza analiza nie wyklucza możliwości lokalnych różnic w podatności odpowiednich patogenów, a jak określa etykieta cefuroksymu axetilu, lekarze powinni uwzględniać lokalne wytyczne i trendy podatności”.

Jakie są ograniczenia tego badania? Modele farmakokinetyczne zostały zbudowane wyłącznie na podstawie danych sumarycznych, co wymagało imputacji masy ciała w niektórych miejscach. Założono, że farmakokinetyka cefuroksymu przestrzega ustalonych zasad alometrycznych, co jest założeniem, które zwykle sprawdza się dobrze dla leków wydalanych przez nerki. Ponadto, nie było możliwe oceny implikacji indywidualnych różnic w klirensie kreatyniny na ekspozycję cefuroksymu. Wszystkie symulacje opierały się na założeniu populacji pacjentów z normalną funkcją nerek.

Chociaż wiadomo, że farmakokinetyka antybiotyków i leków przeciwwirusowych może być zaburzona przez ciężką chorobę, obecne dane opierały się tylko na zdrowych osobach i pacjentach z względnie łagodnymi infekcjami, a więc przewidywania dotyczące T > MIC i PTA mogą nie przekładać się dobrze na pacjentów z ciężką chorobą.

Autorzy zauważają, że w idealnych warunkach symulacje byłyby przeprowadzane z modelami pochodzącymi z analizy danych na poziomie indywidualnym, jednak przewidują, że jakiekolwiek dalsze rozszerzenie tych modeli w celu uwzględnienia dodatkowych wewnętrznych i zewnętrznych źródeł zmienności prawdopodobnie nie zmieniłoby znacząco obecnych wyników i wniosków z ich analizy.

Reasumując, badanie to dostarcza cennych informacji na temat optymalnego stosowania cefuroksymu axetilu w różnych populacjach pacjentów i przy różnych rodzajach infekcji. Opracowane modele farmakokinetyczne mogą pomóc lekarzom w podejmowaniu bardziej świadomych decyzji dotyczących dawkowania, szczególnie w kontekście zmieniających się wzorców podatności bakterii. Badanie to stanowi solidną podstawę do dalszych rozważań nad optymalizacją leczenia antybiotykowego, uwzględniając lokalne trendy podatności drobnoustrojów.

Podsumowanie

Badanie z wykorzystaniem modelowania farmakokinetycznego i symulacji klinicznych dostarcza istotnych informacji o optymalnym dawkowaniu cefuroksymu axetilu w kontekście rosnącej oporności bakteryjnej. Cefuroksym, cefalosporyna drugiej generacji obecna na liście podstawowych leków WHO, znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu infekcji układu oddechowego, pokarmowego, moczowego oraz skóry i tkanek miękkich. Analiza oparta na danych od 139 osób wykazała, że u pacjentów pediatrycznych o masie ciała 20-40 kg zarówno tabletki jak i zawiesina w dawce 10 mg/kg zapewniają odpowiednie pokrycie przeciwbakteryjne dla patogenów o minimalnym stężeniu hamującym do 0,25 mg/L, natomiast wyższa dawka 15 mg/kg rozszerza to pokrycie. U dorosłych niższe dawki okazały się skuteczne w łatwych infekcjach, podczas gdy wyższe dawki są odpowiednie dla patogenów o większej oporności. Szczególnie obiecujące wyniki dotyczą stężeń w moczu, gdzie lek utrzymuje skuteczność przez cały okres dawkowania, co jest kluczowe w leczeniu zakażeń dróg moczowych. Badacze podkreślają jednak konieczność uwzględniania lokalnych wzorców podatności bakterii, które mogą znacznie różnić się między regionami i zmieniać w czasie. Ograniczenia badania obejmują oparcie modeli wyłącznie na danych sumarycznych oraz brak możliwości oceny wpływu indywidualnych różnic w funkcji nerek, a wyniki mogą nie przekładać się na pacjentów w stanie ciężkim. Mimo tych ograniczeń, opracowane modele stanowią wartościowe narzędzie wspierające kliniczne decyzje dotyczące dawkowania antybiotyku w erze rosnącej antybiotykooporności.