Dawkowanie cefuroksymu według masy ciała – nowy standard w chirurgii kręgosłupa?

Czy dawkowanie cefuroksymu według masy ciała to przełom w profilaktyce zakażeń?

Powtarzalne dawkowanie cefuroksymu oparte na masie ciała zapewnia optymalną profilaktykę antybiotykową w operacjach kręgosłupa – wyniki badania klinicznego z zastosowaniem mikrodializy tkankowej potwierdzają skuteczność indywidualizacji dawki.

Profilaktyka antybiotykowa jest kluczowym elementem zapobiegania zakażeniom pooperacyjnym w chirurgii kręgosłupa. Zakażenia te, choć stosunkowo rzadkie (około 3% wszystkich operacji kręgosłupa), stanowią poważne powikłanie, szczególnie w przypadku zabiegów z instrumentacją, gdzie ryzyko wzrasta do około 4%. Do istotnych czynników ryzyka zalicza się również długi czas trwania operacji oraz liczbę operowanych poziomów kręgosłupa. Dotychczasowe schematy profilaktyki antybiotykowej często opierają się na stałych dawkach leków, niezależnych od indywidualnych cech pacjenta, a wiedza na temat rzeczywistych stężeń antybiotyków w tkankach docelowych podczas operacji pozostaje ograniczona. Duński zespół badawczy postanowił sprawdzić, czy dawkowanie cefuroksymu dostosowane do masy ciała pacjenta może zapewnić lepszą ochronę przeciwbakteryjną w tkankach kręgosłupa.

W prospektywnym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus uczestniczyło 20 pacjentów poddawanych planowym operacjom korekcji deformacji kręgosłupa. Wszyscy otrzymywali cefuroksym w dawce 20 mg/kg masy ciała dożylnie, pierwszą dawkę około 25 minut przed nacięciem skóry, a kolejną po 4 godzinach. Unikalność badania polegała na zastosowaniu techniki mikrodializy, która umożliwiła ciągłe monitorowanie stężenia antybiotyku w różnych tkankach: kości kręgowej, mięśniach przykręgowych, tkance podskórnej oraz w głębokiej i powierzchownej części rany operacyjnej.

Czy mikrodializa ujawnia pełen obraz farmakokinetyki?

Mikrodializa jest narzędziem farmakokinetycznym opartym na sondzie z półprzepuszczalną membraną, która umożliwia dynamiczne pobieranie próbek niezwiązanych i farmakologicznie aktywnych antybiotyków jednocześnie z kilku tkanek docelowych. Technika ta pozwala na znacznie dokładniejszą ocenę stężeń leku w porównaniu z tradycyjnymi metodami pobierania próbek tkanek, które dostarczają jedynie pojedynczych punktów pomiarowych.

Głównym punktem końcowym badania był czas, przez który niezwiązana frakcja cefuroksymu utrzymywała się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) wynoszącego 4 μg/ml dla Staphylococcus aureus – najczęstszego patogenu powodującego zakażenia pooperacyjne w chirurgii kręgosłupa. Wyniki były imponujące – we wszystkich badanych tkankach oraz w osoczu uzyskano 100% czasu powyżej MIC (fT>MIC4) w trakcie całego czasu trwania operacji u wszystkich pacjentów.

“Nasze badanie dostarcza pierwszych klinicznych danych dotyczących ciągłego monitorowania okołooperacyjnych stężeń cefuroksymu w tkankach kręgosłupa i ocenia skuteczność powtarzalnego dawkowania opartego na masie ciała” – piszą autorzy badania.

Jak zmieniają się stężenia cefuroksymu w tkankach?

Szczegółowa analiza wykazała, że w pierwszym okresie dawkowania (do 4 godziny) większość tkanek wykazywała około 93% czasu powyżej MIC, a w osoczu wartość ta wynosiła 100%. W drugim okresie dawkowania (4-12 godzin) obserwowano nieco większe zróżnicowanie – w tkankach mięśni przykręgowych i podskórnych wartości %fT>MIC4 wynosiły odpowiednio 85% i 94%, w ranach (głębokiej i powierzchownej) od 99% do 100%, a w osoczu około 70%. Co istotne, pooperacyjne utrzymanie stężenia cefuroksymu powyżej progu 4 μg/ml wynosiło średnio od 5,5 do 7,5 godziny we wszystkich badanych tkankach.

Badanie wykazało również, że okres półtrwania cefuroksymu był znacząco dłuższy w tkankach docelowych (średnio 91-104 minut) w porównaniu z osoczem (68 minut) w pierwszym okresie dawkowania, co wskazuje na różnice w dystrybucji i eliminacji leku. Podobne tendencje obserwowano w drugim okresie dawkowania, gdzie średni okres półtrwania wynosił 78-98 minut w tkankach docelowych i 78 minut w osoczu.

Czy wyniki badań klinicznych zmieniają nasze rozumienie dawkowania?

Czy indywidualizacja dawkowania antybiotyków może zmienić nasze podejście do profilaktyki zakażeń w chirurgii ortopedycznej? Wyniki tego badania sugerują, że tak. Dawkowanie oparte na masie ciała (20 mg/kg) zapewniło jednolity rozkład cefuroksymu w docelowych tkankach operacyjnych kręgosłupa u pacjentów o zróżnicowanej masie ciała (od 39 do 115 kg) i BMI (od 16 do 38). Jest to szczególnie istotne w kontekście wcześniejszych badań, które wykazały, że schematy oparte na stałych dawkach mogą prowadzić do suboptymalnch stężeń antybiotyków w tkankach miękkich, zwłaszcza u pacjentów z wysoką masą ciała.

Interesujące jest porównanie uzyskanych wyników z wcześniejszymi badaniami na modelach zwierzęcych. Badania na świniach wykazywały krótszy czas utrzymywania się cefuroksymu powyżej MIC (1,5-3,0 godziny) w kości kręgowej, co sugerowało, że standardowa dawka 1,5 g może nie zapewniać wystarczającej ochrony w dłuższych operacjach. Badacze proponowali nawet skrócenie odstępu między dawkami poniżej obecnie zalecanych 4 godzin. Jednak wyniki omawianego badania klinicznego wskazują, że 4-godzinny odstęp między dawkami jest odpowiedni dla ludzi przy dawkowaniu opartym na masie ciała.

Główna różnica między eksperymentalnym modelem świńskim a obecnym badaniem klinicznym polegała na zastosowaniu instrumentacji i niedociśnieniowej anestezjologii w badaniu klinicznym, co może wyjaśniać zaobserwowane rozbieżności w fT>MIC4, wraz z różnicami w funkcji nerek (np. szybsza eliminacja) i objętości dystrybucji. Pośrednio potwierdza to również ogólnie dłuższy kliniczny okres półtrwania w porównaniu z wcześniej obserwowanym u świń.

Jak indywidualizacja dawkowania wpływa na praktykę kliniczną?

Jakie praktyczne wnioski płyną z tego badania dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim, indywidualizacja dawki cefuroksymu w oparciu o masę ciała pacjenta może prowadzić do lepszej ochrony antybakteryjnej podczas operacji kręgosłupa. Lekarze operujący pacjentów z kręgosłupem mogą rozważyć zastosowanie powtarzalnego, wagowo dostosowanego dawkowania cefuroksymu (20 mg/kg), zwłaszcza przy długotrwałych procedurach i u pacjentów o wyższej masie ciała.

“Pacjent-zorientowana profilaktyka antybiotykowa (taka jak powtarzalne dawkowanie oparte na masie ciała) może potencjalnie zoptymalizować obecne schematy dawkowania i pomóc zminimalizować przyszłą oporność na antybiotyki z punktu widzenia farmakokinetycznego” – podkreślają autorzy.

Badanie miało pewne ograniczenia – nie wszystkie przedziały czasowe mikrodializy były możliwe do pobrania, co wymagało wprowadzenia założeń statystycznych. Względny odzysk leku (parametr ważny w technice mikrodializy) był niższy w kości kręgowej (0,22) niż w innych tkankach (0,48-0,66), co wynikało z konieczności zastosowania krótszej membrany (10 mm) w kości kręgowej ze względu na ograniczenia anatomiczne. Ponadto, badanie przeprowadzono u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez istniejących zakażeń, co ogranicza możliwość ekstrapolacji wyników do populacji z zaburzoną funkcją nerek lub stanami zapalnymi.

Warto również zauważyć, że operacje w tym badaniu były przeprowadzane z zastosowaniem niedociśnieniowej anestezjologii, ze średnim ciśnieniem tętniczym około 65 mmHg, co teoretycznie mogło wpłynąć na zmniejszenie eliminacji cefuroksymu z tkanek. Ponieważ hipotensja kontrolowana nie jest powszechnie stosowana w ogólnej chirurgii ortopedycznej, potrzebne są dalsze badania, aby w pełni wyjaśnić jej wpływ na farmakokinetykę antybiotyków. Co ciekawe, nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w okresie półtrwania między dwoma okresami dawkowania, mimo że hipotensja kontrolowana była stosowana tylko śródoperacyjnie (pierwszy okres dawkowania).

Podsumowując, powtarzalne dawkowanie cefuroksymu oparte na masie ciała (20 mg/kg) zapewniło jednorodną i odpowiednią ekspozycję tkanek docelowych kręgosłupa na antybiotyk (100% fT>MIC4) podczas długotrwałych operacji kręgosłupa. Indywidualizacja dawkowania może być korzystna dla optymalizacji profilaktyki antybiotykowej i minimalizacji ryzyka zakażeń oraz oporności na antybiotyki w chirurgii ortopedycznej.

Czy wyniki te skłonią nas do zmiany standardowych protokołów profilaktyki antybiotykowej w operacjach kręgosłupa? Odpowiedź na to pytanie wymaga dalszych badań, ale przedstawione dane dostarczają mocnych argumentów na rzecz indywidualizacji dawkowania antybiotyków w chirurgii ortopedycznej.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus na 20 pacjentach poddawanych operacjom kręgosłupa wykazało skuteczność dawkowania cefuroksymu opartego na masie ciała. Zastosowanie dawki 20 mg/kg masy ciała, podawanej dożylnie przed operacją i powtarzanej co 4 godziny, zapewniło utrzymanie stężenia antybiotyku powyżej minimalnego stężenia hamującego we wszystkich badanych tkankach przez cały czas trwania zabiegu. Wykorzystanie techniki mikrodializy umożliwiło ciągłe monitorowanie stężenia leku w różnych tkankach, w tym w kości kręgowej, mięśniach przykręgowych i tkance podskórnej. Okres półtrwania cefuroksymu był dłuższy w tkankach docelowych niż w osoczu, co potwierdza skuteczność tej metody dawkowania. Wyniki badania sugerują, że indywidualizacja dawkowania antybiotyków może znacząco poprawić skuteczność profilaktyki zakażeń w chirurgii ortopedycznej, szczególnie u pacjentów o zróżnicowanej masie ciała.