- Dlaczego standardowe dawkowanie cefuroksymu może być niewystarczające u dzieci z wzmożonym klirensem nerkowym
- Jakie parametry farmakokinetyczne wpływają na ekspozycję na cefuroksym u pacjentów krytycznie chorych
- Które grupy pacjentów na OIOM pediatrycznym wymagają modyfikacji schematów dawkowania
- Czy infuzja ciągła cefuroksymu może być skuteczniejsza niż podawanie przerwane
Czy standardowe dawkowanie cefuroksymu wystarcza u dzieci na OIOM?
Cefuroksym – cefalosporyna II generacji o szerokim spektrum działania – należy do najczęściej przepisywanych antybiotyków beta-laktamowych na dziecięcych oddziałach intensywnej terapii. Pomimo powszechnego stosowania, dokładny opis dyspozycji dożylnego cefuroksymu u dzieci krytycznie chorych wciąż pozostaje niepełny.
Pacjenci hospitalizowani na OIOM charakteryzują się bardzo zmienną farmakokinetyką ze względu na szybko zmieniającą się fizjologię związaną ze stanem krytycznym. Dysfunkcja narządów, przeciek kapilarny, obrzęki i zaburzona czynność nerek wpływają na dystrybucję i eliminację leków. Główną drogą eliminacji cefuroksymu jest wydalanie nerkowe, co stanowi szczególne wyzwanie w populacji pediatrycznej, w której często obserwuje się wzmożony klirens nerkowy (augmented renal clearance, ARC).
Dla antybiotyków beta-laktamowych, takich jak cefuroksym, osiągnięcie celu terapeutycznego zależy od czasu (T), w którym stężenie niezwiązanego leku (C) przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) patogenu (T > MIC). W literaturze stosuje się różne cele – od 40% T > MIC do nawet 100% T > 6 × MIC. U pacjentów z niedoborem odporności lub krytycznie chorych zaleca się wyższe cele: od 100% T > MIC do 100% T > 4 × MIC.
Jak przeprowadzono analizę farmakokinetyczną?
Badanie połączyło dane z trzech prospektywnych obserwacyjnych badań farmakokinetycznych prowadzonych w holenderskich szpitalach dziecięcych (EXPAT Kids, POPSICLE, PERFORM). Analizowano łącznie 148 pomiarów stężenia cefuroksymu w osoczu od 45 dzieci w wieku 0–16 lat hospitalizowanych na OIOM.
Mediana wieku popnatalnego wynosiła 391 dni (zakres: 0–6131 dni), masa ciała 9,0 kg (2,8–70,0 kg), a wiek ciążowy 39,3 tygodnia (26,0–42,0). Stężenia cefuroksymu wahały się od 0,6 do 292,0 mg/L. U 8,9% pacjentów stwierdzono ARC (eGFR >99 lub >140 mL/min/1,73 m² odpowiednio poniżej i powyżej 2. roku życia).
Stosowano schemat dawkowania zgodny z Holenderskim Formularzem Pediatrycznym: 70 mg/kg/dobę co 8 godzin (q8h) u niemowląt poniżej 1. miesiąca życia oraz 100 mg/kg/dobę co 6 godzin (q6h) u starszych dzieci. Populacyjną analizę farmakokinetyczną (popPK) przeprowadzono metodą nieliniowych efektów mieszanych w programie NONMEM 7.4.
Jakie czynniki wpływają na klirens cefuroksymu?
Farmakokinetyka cefuroksymu po podaniu dożylnym została najlepiej opisana przez dwuprzedziałowy model popPK z eliminacją pierwszego rzędu i apriorycznym skalowaniem allometrycznym (do 70 kg masy ciała). Klirens cefuroksymu oszacowano na 5,29 L/h/70 kg.
Analiza kowariancji wykazała, że klirens kreatyniny (CRCL, obliczany jako eGFR metodą Schwartza) oraz wiek popnatalny (PNA) są istotnymi czynnikami wyjaśniającymi zmienność klirensu cefuroksymu. Wiek popnatalny najlepiej opisywał dojrzewanie klirensu jako funkcja wykładnicza. Objętość dystrybucji centralnego przedziału wynosiła 5,02 L, obwodowego – 12,3 L, a klirens międzyprzedziałowy – 27,9 L/h.
Walidacja wewnętrzna modelu (sampling importance resampling, SIR) wykazała względne błędy standardowe poniżej 30% dla wszystkich parametrów strukturalnych. Wykresy kontroli wizualnej (VPC) stratyfikowane według ośrodka badawczego potwierdziły adekwatną wydajność modelu. Większość warunkowych ważonych reszt (CWRES) mieściła się w przedziale od -2,5 do 2,5, co świadczy o prawidłowej zdolności predykcyjnej modelu.
Czy obecne schematy zapewniają odpowiednią ekspozycję?
Symulacje Monte Carlo (n=1000) oceniające obecne schematy dawkowania wykazały niepokojące wyniki. Za odpowiednie leczenie przyjęto próg, w którym 90% przypadków osiąga 100% T > MIC (8 mg/L) – wartość odpowiadającą progowi epidemiologicznemu dla Enterobacteriaceae.
Żadna z symulowanych grup nie osiągnęła tego celu, niezależnie od poziomu eGFR. Szczególnie słabą ekspozycję na cefuroksym zaobserwowano w dwóch najwyższych grupach eGFR (80–120 i >120 mL/min/1,73 m²). Przy dawkowaniu q8h pacjenci ci osiągali zaledwie 20–40% T > MIC, a przy q6h – 30–50% T > MIC, niezależnie od wieku.
Symulacje koncentracji cefuroksymu w funkcji czasu pokazały, że przy eGFR 80–120 i >120 mL/min/1,73 m² nie osiągano stężeń stanu stacjonarnego – niemal cały lek był eliminowany przed kolejną dawką. W grupie z niewydolnością nerek (eGFR <30 mL/min/1,73 m²), przy dawkowaniu dwa razy dziennie (q12h), stężenia szczytowe stopniowo narastały.
Jakie alternatywne strategie dawkowania mogą poprawić ekspozycję?
Analiza alternatywnych schematów dawkowania wykazała, że zwiększenie częstotliwości podawania z q8h do q6h nieznacznie poprawia osiąganie celu terapeutycznego we wszystkich grupach wiekowych. Jednak nawet przy wyższych dawkach (125–150 mg/kg/dobę) pacjenci z wzmożonym klirensem nerkowym (>120 mL/min/1,73 m²) osiągali maksymalnie 30% T > MIC w 90% przypadków.
Znacznie lepsze wyniki uzyskano przy ciągłej infuzji cefuroksymu. Symulacje standardowego schematu (dawka nasycająca, następnie infuzja ciągła po 75–100 mg/kg/dobę) wykazały osiągnięcie 100% T > MIC z utrzymaniem stężeń stanu stacjonarnego (Css) powyżej MIC 8 mg/L we wszystkich grupach wiekowych i przy wszystkich poziomach eGFR.
Symulacje dla zakresu wartości MIC (0,125–128 mg/L) pokazały, że przy MIC 1 mg/L – typowym dla większości patogenów izolowanych na OIOM – osiągano około 90% skuteczności niezależnie od wieku i eGFR. To sugeruje, że w praktyce klinicznej, gdy MIC jest znane i niższe niż 8 mg/L, obecne schematy mogą być wystarczające.
Jakie są ograniczenia zwiększania dawek i stosowania infuzji ciągłej?
Ocena bezpieczeństwa wyższych dawek cefuroksymu jest ograniczona. Według charakterystyki produktu leczniczego (SmPC), maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 4,5 g. Dane retrospektywne z nadzoru farmakologicznego wskazują, że podawanie dożylne wymaga wzmożonego monitorowania ze względu na ryzyko spadku ciśnienia krwi i wstrząsu anafilaktycznego przy szybkim wstrzyknięciu bolusa.
Opisano pięć przypadków poważnych działań neurologicznych po zastosowaniu maksymalnych dawek cefuroksymu u dorosłych (4,5–6 g), co wskazuje na neurotoksyczność przy dawkach przekraczających zalecenia SmPC. Dlatego zwiększenie dawkowania powyżej 4,5 g/dobę jest możliwe wyłącznie u pacjentów z wzmożonym klirensem nerkowym i wymaga ścisłego monitorowania.
Ciągła infuzja beta-laktamów, choć coraz częściej stosowana u dorosłych, napotyka w pediatrii istotne wyzwania praktyczne: ograniczona dostępność dróg dożylnych, potencjalne niezgodności leków, stabilność preparatu oraz całkowita objętość infuzji. Badanie BLING III u dorosłych nie wykazało różnicy w 90-dniowej śmiertelności między infuzją ciągłą a przerywaną (piperacylina-tazobaktam/meropenem), jednak w populacji pediatrycznej brakuje podobnych danych potwierdzających korzyści kliniczne.
Jakie są ograniczenia przeprowadzonej analizy?
Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, analiza popPK opierała się na niewielkiej liczbie pacjentów (n=45) i rzadkim pobieraniu próbek, co uniemożliwiło dokładne oszacowanie zmienności międzyosobniczej dla objętości dystrybucji. Nie dysponowano zewnętrznym zbiorem danych do walidacji modelu, choć zastosowano procedury walidacji wewnętrznej (SIR, VPC).
Żaden z włączonych zbiorów danych nie zawierał pomiarów wolnego (niezwiązanego) stężenia cefuroksymu. Wiązanie z białkami osocza u krytycznie chorych dorosłych wynosi do 30%, ale może być zmniejszone przy hipoalbuminemii i gromadzeniu się substancji endogennych (mocznik, bilirubina). Oznacza to, że symulacje oparte na stężeniach całkowitych mogą przeszacowywać osiąganie celu terapeutycznego.
Nie mierzono indywidualnych wartości MIC – przyjęto wartość MICECOFF 8 mg/L dla Enterobacteriaceae, reprezentującą najgorszy możliwy scenariusz. Większość patogenów izolowanych na OIOM ma MIC ≤1 mg/L, co oznacza, że rzeczywiste osiąganie celu może być wyższe. Jednak do czasu określenia MIC terapia powinna być ukierunkowana na najgorszy scenariusz kliniczny.
Co to oznacza dla praktyki klinicznej na OIOM pediatrycznym?
Przedstawione badanie dostarcza pierwszego kompleksowego modelu farmakokinetyki populacyjnej cefuroksymu dożylnego u donoszonych noworodków i dzieci hospitalizowanych na OIOM. Wykazano, że zarówno klirens kreatyniny, jak i wiek popnatalny są istotnymi czynnikami wpływającymi na klirens cefuroksymu w tej populacji.
Symulacje schematów dawkowania ujawniły niskie osiąganie celu terapeutycznego (20–60%) we wszystkich ocenianych grupach wiekowych i odstępach dawkowania przy eGFR 80–120 lub >120 mL/min/1,73 m², stosując obecnie zalecane dawki i MIC 8 mg/L. Wskazuje to, że przy obecnych schematach możliwe jest niedostateczne narażenie na lek, szczególnie u pacjentów z wzmożonym klirensem nerkowym.
Przyszłe badania powinny skupić się na schematach dawkowania stratyfikowanych według czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów krytycznie chorych, u których ARC występuje często. Istnieje pilna potrzeba poprawy dawkowania cefuroksymu poprzez indywidualizację dawek lub stosowanie infuzji ciągłej oraz oceny wpływu tych strategii na wyniki kliniczne.
Pytania i odpowiedzi
❓ U których pacjentów standardowe dawkowanie cefuroksymu może być niewystarczające?
Szczególnie narażeni na niedostateczną ekspozycję są pacjenci z eGFR >80 mL/min/1,73 m², u których osiągano jedynie 20–50% czasu powyżej MIC przy standardowym dawkowaniu. Dotyczy to zwłaszcza dzieci z wzmożonym klirensem nerkowym (ARC), który występuje u 8,9% pacjentów na OIOM pediatrycznym.
❓ Czy częstsze podawanie cefuroksymu poprawia skuteczność terapii?
Zwiększenie częstotliwości z co 8 godzin (q8h) do co 6 godzin (q6h) nieznacznie poprawia osiąganie celu terapeutycznego – z 20–40% do 30–50% T > MIC u pacjentów z wysokim eGFR. Jednak nawet przy q6h nie osiąga się optymalnego celu 90% przypadków z 100% T > MIC przy MIC 8 mg/L.
❓ Czy infuzja ciągła cefuroksymu jest skuteczniejsza od podawania przerywanego?
Symulacje wykazały, że infuzja ciągła (dawka nasycająca, następnie 75–100 mg/kg/dobę) zapewnia 100% T > MIC ze stężeniem stanu stacjonarnego powyżej MIC 8 mg/L we wszystkich grupach wiekowych i przy wszystkich poziomach eGFR. Jednak w praktyce pediatrycznej napotyka to wyzwania: ograniczona liczba dróg dożylnych, stabilność leku i objętość infuzji.
❓ Czy można bezpiecznie zwiększyć dawkę cefuroksymu powyżej zalecanego maksimum?
Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 4,5 g według SmPC. Zwiększenie dawkowania powyżej tej wartości jest możliwe wyłącznie u pacjentów z wzmożonym klirensem nerkowym i wymaga ścisłego monitorowania, ponieważ opisano przypadki neurotoksyczności przy dawkach 4,5–6 g u dorosłych.
❓ Jakie parametry należy monitorować przy dostosowywaniu dawki cefuroksymu?
Kluczowe są eGFR (obliczany metodą Schwartza) oraz wiek popnatalny, które istotnie wpływają na klirens cefuroksymu. U dzieci poniżej 2 lat wartość eGFR >99 mL/min/1,73 m², a powyżej 2 lat >140 mL/min/1,73 m² wskazuje na ARC i może wymagać intensyfikacji dawkowania.
