Toksyczność cefuroksymu doszklistkowego w operacjach zaćmy z PCR

Czy zalecana dawka cefuroksymu może być toksyczna dla siatkówki?

Badacze z tureckiego ośrodka referencyjnego opisali trzy przypadki krwotocznego zapalenia naczyń siatkówki (hemorrhagic retinal vasculopathy, HRV) po podaniu standardowej dawki cefuroksymu doszklistkowego (1 mg/0,1 mL) podczas operacji zaćmy powikłanych pęknięciem tylnej torebki (posterior capsule rupture, PCR) i utratą ciała szklistego. To pierwszy opis tego rzadkiego, ale niszczącego powikłania przy zalecanym dawkowaniu – dotychczas podobne przypadki dokumentowano wyłącznie po przedawkowaniu leku. Wyniki retrospektywnej analizy 24 255 operacji zaćmy wykonanych w latach 2015-2023 zostały opublikowane w BMC Ophthalmology.

Cefuroksym, antybiotyk β-laktamowy drugiej generacji, od lat stanowi standard profilaktyki pooperacyjnego zapalenia błony naczyniowej oka (postoperative endophthalmitis, POE) – zgodnie z protokołem Europejskiego Towarzystwa Chirurgii Zaćmy i Refrakcyjnej (ESCRS) redukuje ryzyko tej groźnej komplikacji. Problem polega jednak na trudności w przewidzeniu stężenia leku w ciele szklistym, szczególnie gdy dochodzi do uszkodzenia torebki soczewki. Autorzy badania zwracają uwagę, że chociaż PCR występuje u około 1-2% pacjentów, to właśnie ta grupa wymaga szczególnej czujności – zarówno ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia, jak i potencjalną toksyczność antybiotyków.

Jak zidentyfikowano przypadki HRV w materiale klinicznym?

Zespół pod kierunkiem dr Murata Atasoya z Ankara City Hospital przeprowadził retrospektywną analizę dokumentacji medycznej wszystkich operacji zaćmy wykonanych w latach 2015-2023. Szczegółowej ocenie poddano przypadki z powikłaniami śródoperacyjnymi (PCR, utrata ciała szklistego) oraz pacjentów kierowanych do poradni siatkówkowej z powodu pogorszenia ostrości wzroku po zabiegu.

Cefuroksym podawano w dawce 1 mg/0,1 mL – albo jako gotowy preparat Aprokam®, albo jako roztwór przygotowywany w sali operacyjnej zgodnie ze standardową procedurą (stopniowe rozcieńczanie proszku w roztworze BSS, weryfikacja przez dwóch pielęgniarzy i lekarza asystującego). Wszyscy pacjenci otrzymali rutynową profilaktykę antybiotykową zgodną z wytycznymi ESCRS.

Rozpoznanie HRV oparto na kryteriach diagnostycznych Witkin i wsp.: podostry początek (1-14 dni po operacji), bezbolesna utrata widzenia, łagodne do umiarkowanego zapalenie przedniego i środkowego odcinka oka, rozlane zamykające zapalenie naczyń siatkówki z predylekcją do żyłek, rozległe krwotoki w obszarach niedokrwiennych oraz negatywny wynik badań okulistycznych i ogólnoustrojowych wykluczających inne przyczyny. U wszystkich pacjentów wykonano angiografię fluoresceinową (FFA), która potwierdziła rozległe niedokrwienie obwodowe siatkówki.

Jakie były charakterystyki trzech pacjentów z HRV?

W analizowanym materiale 24 255 operacji zaćmy zidentyfikowano 278 przypadków PCR (1,1%). U 245 pacjentów zastosowano cefuroksym doszklistkowy, natomiast w 33 przypadkach celowo zaniechano jego podania z obawy przed toksycznością. Spośród oczu otrzymujących antybiotyk trzy rozwinęły HRV – wszystkie dotyczyły skomplikowanych zabiegów z PCR i utratą ciała szklistego, wymagających witrektomii przedniej i implantacji soczewki do bruzdy.

Pacjent 1 (71-letni mężczyzna) zgłosił się 6. dnia po operacji z ostrością wzroku na poziomie ruchów ręki (hand movements, HM). Badanie wykazało 1+ komórek w komorze przedniej i pojedyncze komórki w ciele szklistym. Dno oka ujawniło wybielenie plamki, osłonki naczyniowe i rozlane, zlewające się krwotoki wzdłuż żyłek – z plamami przekraczającymi 2 średnice tarczy nerwu wzrokowego (optic disc diameters, ODD). FFA potwierdziła niedokrwienie obejmujące około 10 godzin zegara obwodu siatkówki. Wykonano panretinalną fotokoagulację laserową (PRP). W czasie rocznej obserwacji nie stwierdzono neowaskularyzacji, ale ostrość wzroku pozostała na poziomie HM.

Pacjentka 2 (63-letnia kobieta z nadciśnieniem tętniczym) zgłosiła się 8. dnia po operacji z ostrością wzroku HM. Oftalmoskopia ujawniła krwotoki wewnątrz ciała szklistego, w siatkówce i podsiatkówkowo – z plamami >3 ODD. FFA wykazała niemal całkowite niedokrwienie obwodu (około 12 godzin zegara). Mimo PRP w 2. miesiącu pooperacyjnym rozwinęła się rubeosis iridis i jaskra neowaskularna (neovascular glaucoma, NVG). Podano pojedynczą iniekcję ranibizumabu (0,5 mg), co spowodowało regresję rubeosis. W 6. miesiącu, przy ostrości wzroku na poziomie światłoczucia z projekcją (P+P+), doszło do odwarstwienia siatkówki regmatogennego (rhegmatogenous retinal detachment, RRD), wymagającego operacji witreoretinalnej z tamponadą olejem silikonowym. Ostatecznie pacjentka utraciła światłoczucie i rozwinęła phthisis bulbi.

Pacjent 3 (78-letni mężczyzna) zgłosił się 4. dnia po operacji z ostrością wzroku 1/200. Badanie wykazało 1+ komórek w komorze przedniej i ciele szklistym. Dno oka: wybielenie plamki z rozlanymi krwotokami okołonaczyniowymi wzdłuż żyłek (plamy 1-2 ODD). FFA: niedokrwienie >10 godzin zegara obwodu siatkówki. Po PRP nie obserwowano neowaskularyzacji przez rok. Ostrość wzroku nieznacznie poprawiła się do 2/200 w 6. miesiącu i utrzymywała się na tym poziomie. Badanie dna oka ujawniło zanik nerwu wzrokowego, zgodny z następstwami niedokrwiennymi.

Jakie mechanizmy mogą odpowiadać za rozwój HRV?

Patogeneza HRV związanego z cefuroksymem może obejmować zarówno bezpośrednie działanie toksyczne, jak i mechanizmy immunologiczne. W przypadkach przedawkowania, takich jak opisane przez Çiftçi i wsp., nagły spadek widzenia i rozległy zawał siatkówki bezpośrednio po operacji sugerują toksyczny efekt wysokich stężeń leku wewnątrzgałkowych. Natomiast opóźniony początek objawów u pacjentów w niniejszej serii bardziej przypomina reakcję immunologiczną, podobną do HORV związanego z wankomycyną.

Miyake i wsp. wykazali, że cefuroksym i wankomycyna indukują silną odpowiedź zapalną w komórkach śródbłonka naczyń siatkówki, charakteryzującą się znacznym uwalnianiem interleukiny-8 (IL-8), i powodują rozległą toksyczność siatkówkową oraz naczyniową sięgającą warstwy jąder wewnętrznych w modelach zwierzęcych. Dla porównania, moksifloksacyna wywoływała głównie szybkie bezpośrednie uszkodzenie komórek bez silnego pobudzenia zapalnego. Te odkrycia sugerują, że cefuroksym może wywierać efekty zarówno cytotoksyczne, jak i immunozależne, szczególnie gdy naruszona jest bariera tylnej torebki.

Badacze sugerują, że HRV może być zgodne z zespołem nadwrażliwości typu III z opóźnieniem – ze względu na czas wystąpienia choroby i zajęcie żyłek zakapsułkowych. Reakcja nadwrażliwości typu III to opóźniona odpowiedź immunologiczna, która wiąże się z gromadzeniem kompleksów antygen-przeciwciało na ścianach żylnych, zwłaszcza żyłek zakapsułkowych.

Jak leczyć HRV i zapobiegać jego powikłaniom?

Nie istnieje ustandaryzowany protokół leczenia HRV – dostępne są jedynie zalecenia, które nie są jednolite. Różne podejścia obejmują kortykosteroidy ogólnoustrojowe, iniekcje doszklistkowe kortykosteroidów lub anty-VEGF, leki przeciwpłytkowe, PRP oraz witrektomię pars plana. Żadna z tych metod nie wykazała jednoznacznej przewagi nad innymi.

W prezentowanej serii terapię anty-VEGF zastosowano tylko u pacjentki 2, u której rozwinęła się rubeosis iridis i NVG, podczas gdy pacjenci 1 i 3, bez powikłań neowaskularnych, byli leczeni wyłącznie PRP. Ta zmienność jest zgodna z zaleceniami zespołu zadaniowego ASCRS/ASRS HORV, który podkreśla znaczenie wczesnej PRP w przypadku niedokrwienia i selektywnego stosowania anty-VEGF u oczu z neowaskularyzacją. Podobnie w największej opublikowanej serii HORV 58% oczu otrzymało terapię anty-VEGF.

Wczesna ablacja niedokrwiennej siatkówki poprzez fotokoagulację laserową i hamowanie wydzielania VEGF mogą pomóc zmniejszyć tempo progresji do neowaskularizacji ocznej, jednak nie należy lekceważyć potencjalnych powikłań tych interwencji. Iniekcje doszklistkowe mogą wiązać się z ryzykiem zapalenia błony naczyniowej oka, zapaleniem wewnątrzgałkowym, odwarstwieniem siatkówki, wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i krwotokiem, natomiast PRP może skutkować zwiększonym ryzykiem odwarstwienia siatkówki, utratą pola widzenia, obrzękiem plamki, neowaskularyzacją naczyniówki i obniżoną wrażliwością na kontrast.

Mimo to wykazano, że najbardziej niszczącym powikłaniem determinującym rokowanie wzrokowe w przypadkach HRV jest szybko rozwijająca się jaskra neowaskularna, która często prowadzi do ciężkiej i trwałej utraty wzroku. Dlatego pomimo potencjalnych działań niepożądanych PRP i terapii anty-VEGF, uzasadnienie dla tego agresywnego podejścia, szczególnie w skomplikowanych przypadkach z naruszeniem tylnej torebki, leży w potrzebie zapobiegania NVG i jej niszczącym konsekwencjom.

Co zmienia się w podejściu do profilaktyki antybiotykowej?

Wyniki tego badania podkreślają kluczową rolę PCR zarówno w ryzyku zakażenia, jak i toksyczności lekowej. Autorzy wskazują na kliniczny dylemat: podczas gdy niektórzy chirurdzy mogą unikać antybiotyków doszklistkowych w oczach z PCR, aby zapobiec toksyczności, taka decyzja może również narazić oko na szczególną podatność na zakażenie w tych wysokiego ryzyka, przedłużonych operacjach.

Zalecana dawka cefuroksymu doszklistkowego (1 mg/0,1 mL) nigdy nie powinna być przekroczona, a w przypadkach, gdy bariera tylnego odcinka jest naruszona, należy rozważyć stosowanie alternatywnych środków o niższym ryzyku toksyczności dla siatkówki lub dostosowanie dawki z uwzględnieniem objętości wewnątrzgałkowej. Badacze uważają, że potrzebne są nowe wytyczne konsensusu, aby ustanowić bezpieczną i skuteczną równowagę między zapobieganiem zakażeniom a ryzykiem toksyczności.

Chirurdzy muszą być świadomi tego niszczącego, zagrażającego wzrokowi stanu spowodowanego przez rutynową iniekcję antybiotyku doszklistkowego. Wyniki podawania cefuroksymu doszklistkowego powinny być oceniane, szczególnie u pacjentów z naruszoną integralnością tylnej torebki, ponieważ ilość cefuroksymu docierająca do ciała szklistego u tych pacjentów nie jest znana.

„Nasze odkrycia podkreślają znaczenie starannego wyważenia strategii dawkowania w oczach z naruszoną integralnością torebki i podkreślają potrzebę dalszych badań eksperymentalnych w tym obszarze” – piszą autorzy badania.

Czy rutynowa profilaktyka cefuroksymem wymaga rewizji?

Badanie tureckich naukowców po raz pierwszy dokumentuje przypadki krwotocznego zapalenia naczyń siatkówki po standardowej dawce cefuroksymu doszklistkowego w skomplikowanych operacjach zaćmy z pęknięciem tylnej torebki. Chociaż HRV jest rzadkim powikłaniem (3 przypadki na 24 255 operacji), jego konsekwencje są katastrofalne – dwóch z trzech pacjentów ostatecznie utraciło funkcjonalny wzrok, a jeden rozwinął phthisis bulbi. Kluczowym czynnikiem ryzyka okazało się uszkodzenie bariery kapsularnej, które dramatycznie zwiększa penetrację antybiotyku do ciała szklistego.

Wyniki te stawiają przed chirurgami okulistycznymi trudny dylemat kliniczny: z jednej strony cefuroksym doszklistkowy pozostaje najskuteczniejszą metodą zapobiegania pooperacyjnemu zapaleniu błony naczyniowej oka (zgodnie z wytycznymi ESCRS), z drugiej – w przypadkach PCR może prowadzić do nieodwracalnych powikłań siatkówkowych. Autorzy podkreślają pilną potrzebę opracowania nowych wytycznych konsensusowych, które uwzględniałyby modyfikację dawek lub stosowanie alternatywnych antybiotyków o niższej toksyczności siatkówkowej w oczach z naruszoną integralnością tylnej torebki. Ograniczenia badania – retrospektywny charakter i niewielka liczba przypadków – wskazują na konieczność prowadzenia większych, wieloośrodkowych badań prospektywnych dla precyzyjniejszego oszacowania rzeczywistej częstości HRV i opracowania standardowych protokołów leczenia.